生物人工智能面临的奇异而精彩的挑战

最精妙的猜想，往往写在书页的空白处。1637年，皮埃尔·德·费马在他那本丢番图《算术》的页边潦草地写下一行字，就此设下了数学史上最令人魂牵梦萦的智识陷阱。他写道：不存在大于2的整数n，使得aⁿ + bⁿ = cⁿ有正整数解，并调侃道：“我已发现了一个真正绝妙的证明，可惜此处空白太窄，写不下。”

我不是数学家，但足够喜欢数学，以至于读到费马大定理时，心中会泛起一阵悸动。那是一种冒险的召唤。它在你面前立下一个目标，易懂至极，却要等你先把人类知识的疆界向外推进一步，方能触及。某种东西让它魅力不减，牢牢抓住了数学界350年的目光（最终证明于1994年发表）。

近来，互联网重新发现了优秀猜想的魅力。2026年7月20日，数学家莱文特·阿尔珀格在X上发了一条简短消息，称雅可比猜想是错的，并说他借助了Claude Fable来得出这一结论。

自那以后，我们看到了一场由AI引导的猜想探索小淘金热。事实证明，数学领域积压着大量悬而未决的奖项，与2026年前沿AI的能力恰好匹配。这些问题对新一代实验室而言如同猫薄荷，它们正不懈地寻找更具挑战性的基准来考验自家智能体。

我的生物学家同行们，我希望我们也能如此。生物学理应获得更多目前被投入到推进AI能力上的关注与资源。一套精心校准的生物学猜想，足以让Ant或OAI的技术人员们陷入智识上的魂牵梦萦，或许正是我们所需之物。

但在我们开始往页边涂写之前，先花一分钟调整好心态。这并非你常见的那种生物学开放问题清单。

我们并非要求你们治愈所有疾病，尽管其中一些或许能间接推动这一目标。我们不是要构建虚拟细胞、设计靶向药物、揭示疾病的因果机制，或是其他那些你们已知在医学研究中举足轻重的AI应用。

费马大定理之所以传奇，部分原因在于它源自数学的边缘地带。三百五十年来，它独立于指向其他目标的进步浪潮之外。曾有整整几个世纪，它被视为一个不体面的问题，并非严肃研究者应优先考虑之事。但正是这种异质性，使一个好的猜想具有生成性。它将人们从主流中引开，导向他们或许从未探索过的领域。

我们相信，AI拓宽了生物学探究的疆域。它将不可能的问题转化为仅仅是困难的问题。它提升了那些处于AI前沿边缘的问题。它挑战生物-AI团队去拥抱更奇异的可能性。

因此，我们提出生物学猜想。解决其一，便成传奇。

猜想 1：我们可以从基本原理出发重建 Matrigel

Matrigel 是细胞生物学中一种常见的实验室试剂。它本质上是由小鼠肿瘤细胞分泌的蛋白质混合物，以 10 mL 小瓶形式商业销售。生物学家用它来培养哺乳动物细胞。它为细胞生长提供物理支架，并提供多种生长因子，这些因子信号传导细胞复制并维持正常行为。

问题在于 Matrigel 的组成在不同批次间存在差异，而这种差异会直接传导至实验结果。如果你想在恒定条件下进行一系列实验，你能生成的数据集规模受限于单批次可获得的 Matrigel 量。不同批次的 Matrigel 是否在影响实验结果的方面存在差异，我们无从确定。只要它仍保持化学成分不明确的状态，我们就永远无法确切知道 Matrigel 在多大程度上导致了可重复性危机。

我们猜想，Matrigel 可以被一种完全明确的合成替代品所取代。毕竟它并非什么神奇药水，只是一堆生物分子混合在一起。但这种混合物异常复杂：层粘连蛋白、胶原蛋白、巢蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖、生长因子、蛋白酶，以及天知道还有什么成分。设计替代品意味着要拆解出大约 100 种分子成分，确认它们的生物学重要性，然后开发一种制造策略，通过化学合成或精密发酵来生产每种成分。

Matrigel是2026年前沿生物AI的恰当挑战，因为它比研究单细胞更复杂，又比模拟整个生物体更简单。如果我们连在试管中培育干细胞的凝胶都无法生成，又怎能奢望理解真实的三维人类生物学？

如果你正在构建那种从文献中挖掘生物学知识的AI，Matrigel已在超过12,000篇出版物中被提及。如果你正在构建那种处理实验数据的AI，Matrigel已经是无数高通量分析中的核心组件。

荣耀将归于首个发现neo-Matrigel配方的“新实验室”。它将全面提升生物技术的实验可重复性。它将开启一条可观的业务线，前提是这种合成试剂能以低于如今每瓶300美元的价格运输。它将是一个决定性的、切实的证明，表明AI能够在原子世界中交付功能性生物学。

猜想1的成功标准：

猜想二：卡尔文循环有望实现十倍速提升

生物圈中几乎所有的碳元素，都是通过同一种酶进入生命体的：核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶/加氧酶，简称Rubisco。Rubisco从空气中捕获碳，并将其送入代谢中的卡尔文循环，在那里碳被组装成糖，并最终成为所有有机分子的碳骨架。

问题在于，Rubisco在碳同化和生长过程中构成了瓶颈。它是地球上最丰富的酶，部分原因是植物大量表达它，以弥补其缓慢的催化速率。虽然典型酶每秒可能催化1000次反应，但Rubisco每秒仅能催化10次。Rubisco还难以区分CO2和O2，经常错误地将氧气添加到增长中的碳链上，导致光呼吸这一浪费能量的副反应。

我们猜想，酶促碳摄取能力可以得到提升。这或许可以通过重新设计Rubisco酶来实现，或者可能需要用另一种不依赖Rubisco的代谢循环来替代卡尔文循环。

Rubisco是2026年前沿生物AI面临的恰当挑战，因为蛋白质工程已经拥有如此强大的工具栈：AlphaFold、RFdiffusion等。还有什么比挑战生物化学的“圣杯”更能考验这些模型呢？没有哪种酶比它更需要改进，也没有哪种酶比它更以难以改进而闻名。

正如费马大定理一样，Rubisco 2.0 长期悬而未决，以至于声名狼藉。但若存在解决方案，我们有理由相信人工智能使其触手可及。Rubisco 本身适合进行高通量功能分析，这类分析能产生适合 AI 训练的数据。已有其他多种途径被描述，可将二氧化碳转化为糖，包括天然存在及工程改造的选项。

声称攻克这一难题的新实验室，其工作远不止于孤立地改造单一蛋白质。碳固定途径是一组相互依存的酶、辅因子和转运蛋白，它们必须正确折叠、定位到正确的细胞区室，并与更广泛的代谢网络无缝整合。这一切还必须在用于大规模碳捕获的真实作物中实现：玉米、水稻、小麦、大豆、杨树或松树。

改善碳捕获的实际价值显而易见，故此处不再赘述。它将彻底改变农业，为饥饿的世界在更少的土地上提供更多粮食；它将提供一种以十亿吨级规模降低大气中二氧化碳水平的工具。

而若这还不够，它还将解决生物-AI 领域一个关键的新颖性问题：AI 能否产生真正全新的生物功能，抑或只是对自然界已有部件进行重新组合？进化已有数十亿年时间来优化 Rubisco，却未找到更优解。对某些人而言，这是不存在更优解的强有力论据。AI 实验室若想实现更快的碳捕获，就必须超越进化本身。这将是一个决定性的证明，表明 AI 能够创造出全然崭新的事物。

猜想2的成功标准：

猜想3：平方-立方定律并不制约生物反应器的规模化经济性

一头牛和一个不锈钢生物反应器，从某种意义上说，都在试图解决同一个问题。牛是由进化（以及人类的选择性育种）发展而来的，目的是制造更多的牛。生物反应器则是工程师设计用来制造细胞的。论性价比，牛的表现要出色得多。

造成这种情况的原因有很多。一份完整的核算会涉及工业生物技术的几乎每个经济与运营层面。而本挑战聚焦于我们所用机器物理形状所带来的约束。

现代生物反应器是一个圆柱形罐体。我们把这种罐体建得越大，就越难高效地喂养内部的细胞。这是因为当罐体在任何线性维度L上增大时，需要喂养的细胞数量按体积（L3）增长，而营养物质可流经的横截面则按表面积（L2）增长。撇开数以百万计的过程相关细节不谈，这意味着生物反应器的喂养效率按L2/3增长。该指数小于1，意味着该过程随规模扩大而效率降低。

奶牛（以及其他动物）打破了这一缩放定律，转而遵循克莱伯定律。早在20世纪30年代，人们就观察到动物的代谢率按L3/4增长，而非L2/3。也就是说，大型动物在代谢效率上比朴素缩放定律预测的更高。奶牛（及其他动物）通过巧妙地在体内分配营养物质来实现这一点。血管系统采用分形几何结构，通过一系列分支管道输送血液，到达身体的每一个细胞。动物身体的结构实际上是将一个大型生物反应器细分为一系列更小、更高效的反应器。

我们推测，新的形态因子能够实现更大规模的高效生物生产。这是否意味着工业生物反应器应该配备静脉和动脉？或许吧。但生物世界中充满了生物用来生产更多生物的巧妙技巧。生物系统自我复制、回收废物、抵御入侵者，并以非凡的效率维持内部平衡。没有理由认为我们的工业制造基础设施不能做到这些。

奶牛是一个构造性证明，表明只要组织得当，生物学能够大规模生产生物质。但也没有理由相信奶牛代表了性能的巅峰。随着人工智能增强我们共同设计生物学与工业硬件的能力，今天是精密发酵成本最高的时刻。

猜想3的成功标准：

猜想 4：风味空间中存在超级巧克力

巧克力是世界的奇迹。虽然没有官方清单列出哪些发明为人类带来了最多的总体幸福感，但巧克力必定榜上有名。

巧克力也是一种奇特的偶然。进化并未选择让可可树对人类而言美味可口。在南美洲本土的8万种植物中，某一特定树木的种子，经过恰当的发酵和烘焙，竟转化为世界上最受欢迎的甜点原料。你对巧克力了解得越深，巧克力的奥秘就越发向你凝视。

我们体验到的许多风味在分子层面相对简单。香草的精髓是一种名为香兰素的单一分子。香蕉是乙酸异戊酯。菠萝是丁酸乙酯。但巧克力拥有超过600种不同的风味活性挥发性化合物。即便试图将巧克力还原为其最基础的化学本质，仍需要数十种分子。

这意味着巧克力的体验具有极高的维度。数百种风味分子，每一种在30种人类味觉受体和400种人类嗅觉受体上都有特定的结合特征。它们组合后的激活特征代表了一种嵌入，一种巧克力独有的神经元签名。

我们推测，巧克力的复杂性暗示着超级巧克力存在的可能性。巧克力并非必然存在。若可可树在人类出现前便已灭绝，那么巧克力所编码的特定风味空间点，对我们而言将无从知晓。鉴于风味空间极其广阔，很可能存在其他异常美味的嵌入组合，而人类从未体验过。且并无特别理由认为巧克力代表了愉悦的极致。恰当的分子组合或许能让巧克力显得平淡如燕麦粥。

风味发现的过程与2026年生物人工智能的优势高度契合。它需要将风味分子映射至其激活的受体，再将受体激活谱映射至风味描述。最终，人类对风味的体验才是关键，因此模型需从人类品尝者的报告中学习。

作为对生物人工智能的一项挑战，设计分子混合物以产生风味反应，与设计药物组合以产生临床反应有着显著的相似性。两者均需探索庞大的分子库，均需生成包含人类生物学相关背景的大型数据集。巧克力挑战的优势在于，其设计周期更为廉价且安全——寻找人类描述新风味，远比试验新药更容易。

最后，风味与药物之间的相似性延伸至分子层面。人类嗅觉受体属于GPCR（G蛋白偶联受体），这是一类多功能蛋白质，遍布人体，用于感知信号并调控细胞反应。这类蛋白质同样是新药研发中异常有效的靶点。超过500种小分子药物，约占所有已批准药物的36%，靶向GPCR。

因此，在解决生成式风味设计的过程中，生物AI团队或许也会顺带攻克生成式药物设计。十年前，一套全面的风味理论似乎异常艰难；而今天，它更像是通往解决人类药理学普遍问题的必经之路。

猜想4的成功标准：

结论

如果说味觉是最后的护城河，那么超级巧克力或许就是味觉的终极体现。科学进步始终部分依赖于选择好问题的能力。最具生产力的研究团队能够识别某个想法何时迎来了它的时代。在AI时代，许多想法似乎可能同时迎来它们的时机。

人们普遍认识到，AI加速了不可能问题变为可能的进程。在生物AI的前沿，紧迫感日益增强。要怎样才能保持领先？如何成为变革的推动者，而非被动应对？我们看到，在数学领域，像雅可比猜想这样的问题可能沉寂数十年，最终却在世界杯期间通过一条推文得到解答。在这样的环境中，生物AI团队需要新的策略来寻找既有趣又可解的问题。

我们提出，人工智能同样加速了那些看似奇特的问题变得重要的进程。配制基质胶、改造核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶/加氧酶、设计生物反应器或生成风味物质——这些问题并非全新。但它们因与2026年前沿AI的能力高度契合而显得尤为紧迫。它们或许不如治愈所有疾病那般显而易见，但却是通往该目标的垫脚石。并且，由于它们不依赖人类临床数据，因此能够以合理的成本迅速解决。

最后，我们推测，生物学领域还存在更多尚未被充分发掘的、适合AI解决的问题。如果你正寻找更多奇异而精彩的挑战，以证明你的生物AI团队能够化不可能为可能，American Wetware愿意助你一臂之力，共同发现它们。